随着太子刘据一天天长大，卫子夫的容颜也一天天衰老下去。元朔六年（前123年），随着年轻貌美的王夫人的出现，汉武帝对卫子夫持续十五年的盛宠开始逐渐转移。之后，又有李夫人、尹婕妤之属、赵婕妤（钩弋夫人）等更替受宠。
 

       然而，即使朱颜辞镜色衰爱弛，卫子夫依然记着立后之时枚皋那篇劝诫之赋。再者卫子夫的弟弟卫青及外甥霍去病为汉武朝立下不世之功，威仪不泯，天下尊之。深 晓月盈则亏，水满则溢，盛极必衰道理的卫子夫宠辱不惊，凭借着平衡的心态，良好的德行及公正的处事，使她在年老无宠之后，在卫青、霍去病相继离世之后的 17年内依然能够得到武帝的礼遇与尊重。
 

       除后宫诸事为卫子夫职责之内，武帝每每出巡游幸天下时亦将少府所掌宫中事由交予卫子夫定夺。待武帝归来之时，卫子夫将重要的裁决汇报给武帝听，武帝从来没有异议，有的时候甚至免去卫子夫的汇报。武帝对卫子夫的信任即是如此。

       盛宠之下，功高相加，卫氏外戚的规模在近半个世纪的时间内不断壮大。庞大的外戚成员亦未能免于恃宠而骄之俗。公孙敬声，丞相公孙贺的儿子，凭借着母亲卫君 孺是皇后的姐姐，行事骄奢不守法纪，居九卿太仆之高位，擅用北军军饷一千九百万钱。事情败露之后被捕下狱。这时，汉武帝下诏欲抓捕的阳陵人朱安世却迟迟未 能归案，公孙贺便请命此差以赎公孙敬声的罪过。武帝答应此请。后来朱安世果然被捕成功，却在狱中上书诬告公孙敬声与阳石公主私通以及行巫蛊诅咒天子之事。 武帝知晓之后大为震怒，令有司深查公孙贺所犯罪过。
 

       征和二年（前92年）春正月，抓捕丞相公孙贺，并冠以公孙贺兴利弟子宾客不顾黎民死活等多条罪名，公孙贺父子竟然死在狱中。然而，此事却远未结束。征和二 年春天，涿郡铁官铸铁的时候，铁水熔化飞溅天空，后世所兴谶纬之学认为这是火发生了变异，天下将有大难。一个月后的征和二年夏天，一场毫无预兆的风灾在摧 毁房屋折断树木的同时，也掀开了一场大难的序幕。闰四月，诸邑公主、阳石公主以巫蛊之罪处死，卫青之子卫伉及卫长公主之子曹宗亦在连坐之内。而此时的宠臣 江充因与太子有隙，害怕武帝死后被新帝诛杀，故而欲构陷太子为先，即妄言武帝生病是因为有人行巫 蛊诅咒天子。于是武帝命江充为使者治巫蛊之案。江充指挥巫师四处掘地寻找木偶人，但凡挖到就逮捕周围的人，并以炮烙之酷刑逼供认罪。百姓惶恐之间相互诬 告，以此罪冤死者前后共计数万人。

       至此，天下人心惶惶，京师三辅更是笼罩在一片惊恐氛围之中。而武帝却因年迈体病愈加相信巫蛊之事。江充趁机说宫中有巫蛊之气以致天子之病久不见好。于是开 始查办后宫中不受宠幸的夫人，依次查到皇后卫子夫那里。在卫皇后所居椒房殿一无所获后，征和二年秋七月，江充终是将铁楸挖到了太子东宫，并与前来相助的宦 官苏文等人联手在太子宫“挖”出了桐木人。
 

       太子刘据欲往甘泉行宫辩白却遭江充等人限制，无法向武帝辩明情况，情急之下又无上策，为不重蹈扶苏覆辙，便听从少傅石德之计。于七月壬午日，派门客装成使 者，把江充等人逮捕起来，而之前帮助江充查蛊、在太子宫"挖出"桐木人的臣子中，按道侯韩说怀疑使者有诈，不肯服从诏令，门客就仿窃符救赵的朱亥，搏杀了 韩说。协助江充办理此案的御史章赣逃出，去往甘泉行宫见武帝。因太子能指挥到的车马有限，刘据在决定起兵后派舍人无且持节连夜入长秋门，通过长御倚华呈报 卫皇后。
 

       尽管事态进退两难，但已经历公孙家族灭、二位公主坐诛的卫子夫并未妇人之仁。卫皇后果断行使皇后的权利，调动中厩里皇后的马车装载射手，搬取武库的兵器， 调发长乐宫的卫队以助太子。太子向文武百官宣称江充造反，斩了江充巡示朝野，并在上林苑烧死了一众胡人巫师。
 

       刘据起兵后，武帝认为太子一定是受到了江充等人的陷害才这样做。便派遣使者入长安探查。使者却因胆怯未敢入城，对武帝谎称太子造反要杀自己。武帝由是大 怒，派左丞相刘屈氂发兵讨逆。武帝率先掌控兵权——征发三辅附近郡县之兵，及二千石以下官吏皆归刘屈氂统领。刘据因此无法调遣三辅军队，便派遣使者假传诏 令赦免长安城中诸官府中的囚 徒，征发看守武库的军队，并派使者如侯持符节去调动长安附近长水和宣曲两地的胡人骑兵，命令他们全副武装之后前来长安会合。与刘据相同，武帝亦想到了征发由长水校尉统领的、属于大汉军队的长水宣曲胡兵， 便派侍郎莽通奉令出使长安城，追捕如侯，并告诉胡骑说：“调兵的节有诈，不要听如侯的。”于是莽通斩杀如侯，带领胡骑进入长安。武帝又征发用驶船士兵，交 给大鸿胪商丘成率领 。因此太子刘据此次调兵以失败告终。于是太子征召监北军使者任安调动北军，任安接受调兵符节以后，关闭北军军门不肯响应太子。太子只好领兵离开北军，刘据 调兵再次以失败告终。太子只得率百姓囚犯组成临时武装，部署其宾客为将帅，在长安据险以守。来到长乐宫西阙下面时，碰上了左丞相刘屈氂的军队。混战了五天，死了几万人，血染长安。太子因兵力悬殊，不敌刘屈氂所率正规军队，战败出奔。得丞相司直田仁之助于覆盎门逃出长安，隐匿于湖县。
 

       与此同时，武帝得知太子起兵有卫皇后支持，下诏派掌管皇帝亲族事务的宗正刘长乐和执金吾刘敢收回用以帮助刘据起兵、象征皇后实权的玺绶。却并未按程序使有 司下 废后诏书，亦未令卫皇后搬离椒房殿。卫皇后面对佞臣为奸、血染长安、百姓遭难、太子出奔的情境，没有将罪责都推卸到佞臣身上为子开脱，而选择了担责。或是 希望自己的死能令儿子日后服众治国，或是希望自己的死能使兵戎相见的父子无隙和好如初，或是证己清白并非谋反，抑或不愿作人质被胁迫，自尽。黄门苏文、姚 定汉置之公车令空舍，盛以小棺，将卫皇后葬在长安城南桐柏亭，即太子出奔所经之覆盎门外大道以东，紧邻博望苑，正对长乐宫。
 

        至此，母仪天下38载，陪伴汉武帝49年的卫皇后溘然长逝。偌大的未央宫在经历过一场血色浩劫之后依旧壮丽而重威，只是长秋门后的中宫椒房殿，再一次失去了主人，直到汉昭帝即位。